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恩施自治州绝大部分土家族和少部分苗族是世居民族，侗族等其他民族基本上是在不同历史时期陆续迁入的。土家族与古代巴人有着密切的渊源关系，是古代巴人在融合当地其他土著部族和迁入该地区的汉族及其他少数民族的基础上逐步形成的，具有多元一体的典型特征。秦灭巴后，巴人被迫迁徙，但有一部分仍定居于湘鄂川黔毗邻地区。其中定居于鄂西南地区的巴人构成了恩施州土家族的主源。这部分巴人在吸收融合濮人等当地土著部族和迁入该地的汉族的基础上，大约于宋代形成了土家族。此后，又有大批汉族和蒙古族、苗族等兄弟民族迁入恩施州境内，他们中的一部分融合到土家族中，构成了恩施州土家族的支流。恩施州土家族历史上多以“蛮”称见诸于汉文史料之中，直到宋代才开始出现了相对独立的“土民”、“二丁”等称呼。1957年1月，国家正式确立土家族为单一民族，并以“土家族”作为正式族称。
恩施自治州苗族绝大部分是不同历史时期从周边地区迁徙而来的，也有少部分是先秦以来就世居于此。其历史源流有“远源”和“近源”之分。所谓“远源”，是指恩施州境内自称“老苗子”的部分苗族，系先秦时期迁入鄂西酉水流域的“三苗”后裔。所谓“近源”，主要是指元代以后尤其是清乾嘉年间因起义失败等原因从湘西、黔东北等地迁徙而来的苗族。
恩施自治州境内的汉族和其他少数民族，都是不同的历史时期从周边不同地区迁徙而来的。侗族主要是清乾嘉苗民起义失败后，因受牵连从湖南、贵州、广西等地迁徙而来的，也有一部分是清政府移民而来。其中主要是从湘西、黔东北迁徙而来。现居鹤峰北佳、中营的蒙古族是清乾隆二十一年(公元1757年)从湖南澧州迁入的。鹤峰铁炉、走马的白族主要是清朝末期和民国时期从湖南桑植县迁入的，其远祖可直接追溯到南宋时期的大理白族。其他少数民族主要是近代以来，尤其是解放后因经商、参军、工作、婚配等多种原因迁入。 | 
